[醫療保健] 糖尿病腎病的病因理論

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最嚴重的併發症之一，也是重要的死亡原因。1型和2型糖尿病的腎臟受累率分別為30％和20％。由於2型糖尿病發病年齡較大，部分患者在腎臟受累以前即死於其它原因，故不能以為2型糖尿病的腎臟累及率低於l型糖尿病。在歐美國家和日本，DN佔慢性腎衰竭病因的30％~50％，是單個疾病中最重要的致病因素；我國上海地區統計結果約佔10％，但隨著糖尿病發病率不斷升高，DN越來越成為我國慢性腎衰竭的一個重要病因。DN早期表現為腎小球內高血壓、高灌注、高濾過，進而出現腎小球毛細血管袢基底膜增厚和繫膜基質增多，最後腎小球硬化；臨床上早期表現為腎小球濾過率升高，隨後出現微量白蛋白尿，一旦出現明顯蛋白尿，病情將不斷進展，直至發展為腎衰竭。在糖尿病早期，嚴格控制血糖、糾正腎小球內高血壓可延緩或阻止DN的發生和進展。DN所致慢性腎衰竭的預後明顯較其他病因所致差。

【發病機制】
高血糖是DN發生發展的關鍵因素；而高血壓和其他代謝紊亂如高脂血症等，則是重要的加重因素。

一、高血糖及相關的糖代謝紊亂
(一)高血糖的直接作用高濃度葡萄糖直接作用於血管內皮細胞，使細胞形態改變，基底膜增厚和血管收縮；作用於腎小球繫膜細胞，引起細胞外基質合成增多、對血管活性物質(如血管緊張素Ⅱ等)縮血管作用的反應性下降。上述作用部分是由蛋白激酶C介導的。

(二)晚期糖基化終末產物高血糖持續存在時，葡萄糖可與氨基酸及蛋白質發生非酶糖基化反應，天生不可逆的晚期糖基化終末產物(advanced glycosylation end-products,AGEs)。DN患者血清和腎組織中AGEs含量增高。基底膜中膠原天生AGEs後不易被降解，使基底膜增厚；基底膜與主要陰離子成分硫酸乙酰肝素的親和力下降，引起基底膜負電荷減少，濾過膜電荷屏障異常。血管內皮細胞、腎小球繫膜細胞、腎小管上皮細胞、單核-巨噬細胞等均有AGEs受體，AGEs與相應細胞的受體結合後，可促進細胞分泌細胞因子，包括血管緊張素Ⅱ、一氧化氮、生長因子尤其是轉化生長因子TGFβ1、趨化因子、活性氧等。這些物質在腎小球基底膜增厚、繫膜基質積聚和血活動力學異常的發生中起重要作用。

(三)山梨醇的作用高血糖時腎臟、晶體和視網膜等組織對葡萄糖的攝取不依靠胰島素，使組織內葡萄糖含量不斷升高，過高的葡萄糖在醛糖還原酶作用下天生山梨醇，後者很少被代謝，從而引起細胞內高滲，Na+-K+ATP酶活性下降，導致細胞功能障礙。