肝癌有很多成因，有些尚在研究中。而較高風險的因素有:
- 乙肝病毒:全世界有55%的肝癌由乙肝病毒傳染所致。慢性乙肝病毒攜帶者患肝細胞癌的機會比非乙肝病毒攜帶者大約高100倍。乙型肝炎在香港十分普遍，據估計全港有十分之一的人口是帶病毒者，或曾經感染乙型肝炎。在這群長期帶病毒者中，有四分之一人會演變成肝硬化或因此而導致肝癌；
- 肝硬化:感染到乙型肝炎的人約在10年後才會出現慢性肝炎；大概再到21年後才會演變成肝硬化；肝硬化之後約29年才會變成肝癌。病情的實際進展因人而異，視乎肝炎病毒的活躍程度。研究發現病毒的活躍性高時，肝細胞被破壞的速度會更快，所以病人很快便有肝硬化或慢性肝炎。由感染到乙型肝炎病毒至演變成肝癌約需50至60年的時間；
- 丙型肝炎:慢性乙型和丙型肝炎攜帶者患肝細胞癌的機會大約高150倍；
- 酗酒:長期飲酒過量會引起與酒精有關的肝硬化，而肝硬化可演變為肝癌。濫用酒精的乙型肝炎帶病毒者患肝細胞癌的機會比一般的帶病毒者高2倍；
- 進食有毒素的食物:花生及穀類果實中所發現的黃曲霉毒，在動物實驗中亦証實可導致肝癌；
- 長期受到某些環境、污染物侵害(如吸入製膠廠使用的聚氯乙烯)
- 膽管炎或先天性膽總管囊腫，可引致膽管細胞癌。
