[醫療保健] 胃癌的化療

胃癌在我國發病轉高，早期病例以手術為主，但術後常有轉移，故加強綜合治療的研究十分需要，還有不少病人就診時已無手術指征，因此化學治療在胃癌的治療中佔有重要位置。近40多年來，由於對腫瘤生物學的深入研究，腫瘤藥物治療的迅速發展，已有可能治癒少數惡性腫瘤，化學治療已成為一門重要的學科。目前化療在腫瘤治療中的作用越來越受到重視，結合手術治療、免疫治療提高了腫瘤病人的生存率。1950年前，急性淋巴細胞白血病生存小於5個月，目前中位生存超過4年。兒童腎母細胞瘤單純手術治療，治癒率僅為20％，手術加放射治療和放線菌素d的綜合治療，治癒率已達81％。80年代以後，人們開始進一步研究如何提高化療藥的療效，並探索腫瘤對化療藥產生抗藥性的原因。

常用化療藥分類、作用機制及一些新的使用方法

一、常用化療藥的分類及作用機制

（一）傳統分類

⒈烷化劑主要有環磷酰胺（ctx）、異環磷酰胺、氮芥（hn2）、馬利蘭（bus）、環已亞硝脲（ccnu）、卡氮芥（bcnu）等。

⒉抗代謝藥主要有甲氨蝶呤（mtx）、6-巰基嘌呤（6-mp）、氟脲嘧啶（5-fu）、阿糖胞苷（ara-c）等。

⒊植物類主要有長春新鹼（vlb）、喜樹鹼（vcr）、三尖杉（hrt）鬼臼乙叉甙（vp-16）、紫杉醇（taxol）等。

⒋抗癌抗生素主要有放線菌素d(actd)、絲裂黴素（mmc）、博萊黴素(blm)、阿黴素（adm）、表阿黴素等。

⒌雜類主要有甲基S肼（pc2）、六甲密胺（hmm）、順氯氨鉑（dd）等。

⒍激素類黃體酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、腎上腺皮質激素類、三苯氧胺、甲狀腺素等。

（二）按化療藥物對各期腫瘤細胞的敏感性不同分類

按化療藥物對各期腫瘤細胞的敏感性不同可將其分為兩大類，即細胞週期非特異性藥物（ccnsa）和細胞週期特異性藥物（ccsa）。

ccnsa能殺死各時相的腫瘤細胞，包括g0期細胞，這類藥物包括烷化劑、抗癌抗生素和激素類，其作用特點是呈劑量依賴性，即其殺傷腫瘤的療效和劑量成正比，大劑量間歇給藥是發揮療效的最佳選擇。

ccsa主要殺傷增殖期的細胞，g0期細胞對其不敏感。在增殖期細胞中，s期和m期對其最敏感。這類藥物包括抗代謝物和植物類，其作用特點是呈給藥時機依賴性，小劑量持續給藥為最好的給藥方式。

（三）從分子水平及作用機制方面分類

從分子水平及作用機制方面可將化療藥物分為四類：

⒈直接破壞dna的藥物

⑴鉑類配合物：如順鉑、卡鉑。此類藥物利用鉑部分與dna同一條鏈的鹼基或兩條鏈的鹼基形成交叉聯結。

⑵烷化劑：如環磷酰胺、馬利蘭等。這類藥物可引起dna分子內鳥嘌呤鹼基n7或腺嘌呤n3分子的交聯。其反應過程為：烷化劑中一個基團形成亞胺離子，進而形成正碳離子，並與dna中gn7反應；同時烷化劑分子中另一個基團也以同樣的方式作用於dna分子中另一個gn7，引起dna雙鏈間或在同一條鏈的g‧g間發生交聯反應，亦即這類藥物利用烷基中的碳與dna的親核鹼基之間形成單功能或雙功能共價鍵，雙功能烷化劑可引起鏈內或鏈間的交叉聯結。

⑶dna嵌合類抗癌藥：如放線菌素d、柔紅黴素、阿黴素等。此類藥物能插入dna的雙螺旋鏈，改變dna的模板性質，抑制dna聚合酶從而抑制dna、rna的合成。

⒉間接破壞dna藥物

⑴影響核酸合成的藥物：如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤；6-巰基嘌呤等。氟脲嘧啶在體內先轉變為5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，後者抑制胸腺嘧啶合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉變為脫氧胸腺嘧啶核苷酸，從而抑制dna的生物合成。

甲氨蝶呤可抑制二氫葉酸還原酶，阻斷二氫

葉酸還原成四氫葉酸，後者傳遞一碳基因，為合成嘧啶核苷酸和嘌呤苷酸所必需，所以甲氨蝶呤可抑制嘌呤和嘧啶的合成，導致dna的合成明顯受到抑制，此外，甲氨蝶呤對胸腺核苷酸合成酶也有抑制作用。

6-巰基嘌呤進入體內，在細胞內必須由磷酸核糖轉移酶轉為6-巰基嘌呤核糖核苷酸後，方具有活性，抑制次黃嘌呤核嘌呤核苷酸轉為腺嘌呤核苷酸及鳥嘌呤核苷酸，因而抑制dna的形成。

⑵博萊黴素、絲裂黴素等通過產生自由基引起鹼基損傷和dna鏈斷裂。

⑶鬼臼乙叉苷等可抑制dna拓撲異構酶，使dna與酶蛋白結合形成的易解離複合物趨於穩定和僵化，從而使dna鏈斷裂。

⒊有絲分裂抑制劑紡綞絲由若干微管集聚而成，紡綞絲連著染色體，由於紡綞絲微管蛋白的收縮，使染色體向兩極移動。植物類藥物如長春新鹼、秋水仙鹼等可與微管蛋白結合，阻止微小管的裝配。也有人認為，長春新鹼主要影響trna，從而選擇性抑制微管蛋白的合成，其結果導致紡綞絲形成障礙，染色體不能向兩極移動，而停留在中期赤道板上，終因細胞核結構異常而導致細胞死亡。秋水仙鹼的c環可與紡綞絲微管蛋白結合，阻止其聚合反應，阻止紡綞絲形成，使其不能發生主動收縮運動，從而使染色體不能向兩極運動而致細胞死亡。

⒋蛋白質合成的抑制劑某些腫瘤細胞缺乏門冬酰胺聚合酶，不能自身合成門冬酰胺，其合成蛋白質所需的門冬酰胺要從細胞外攝取，使腫瘤細胞缺乏合成蛋白質所需的l-門冬酰胺，就可導致其蛋白質合成發生障礙。

嘌呤黴素可在核糖體水平干擾遺傳信息的翻譯，影響蛋白質的合成。嘌呤黴素含有一個連接於氨基酸的氨基核苷，這一結構與連有末端氨基酸的轉移rna(trna)（苯丙氨酰-trna）非常相似，因而可被轉移rna誤作為正常氨基酸攝取而成了核糖體-mrna-trna複合物，從而抑制正常蛋白質的合成。

各類抗腫瘤藥物對生物大分子的作用環節總結（圖17-2）。

二、化療新的使用方法

（一）手術或放療的輔助化療

目前輔助化療受到重視，因為近年對腫瘤開始轉移時間的看法與過去有明顯不同。過去認為腫瘤開始時僅是局部疾病，以後才向周圍侵犯，先由淋巴道

轉移，最後經血路全身轉移，因此治療腫瘤的關鍵是早期將腫瘤徹底切除，手術範圍力求廣泛。但近年已認識到腫瘤發生後，腫瘤細胞即不斷自瘤體脫落並進入血循環，其中的大部分雖能被身體的免疫防禦機制所消滅，但有少數未被消滅的腫瘤細胞確會成為復發和轉移的根源，因此當臨床發現腫瘤並進行手術時，事實上大部分患者已有遠處轉移。因此手術後應當早期配合全身化療，抓住大部分腫瘤已被切除的機會，及時消滅已轉移的微小病灶。

（二）新輔助化療

新輔助化療是在手術前給予輔助化療。手術前給予輔助化療的時間不可能太

長，一般給予3個療程左右。它的作用機制可能不同於手術後6~12個療程的輔助化療，因此不稱為術前輔助化療，而稱為新輔助化療或誘導化療。化療開始越早，產生抗藥性的機會就越少，因此近年不少腫瘤如乳腺癌採用新輔助化療。新輔助化療的優點有：①可避免體內潛伏的繼發灶，在原發灶切除後1~7天內由於體內腫瘤總量減少而加速生長；②可避免體內殘留的腫瘤在手術後因凝血機制加強及免疫抑制而容易轉移；③使手術時腫瘤細胞活力低，不易播散等。但目前尚不能肯定其是否能提高腫瘤患者長期生存率。

（三）腹腔內化療

目前胃腸道腫瘤雖然根治術後生存率有一定的提高，但是由於大多數病例就診時較晚，術後復發的機會較多，因此採用腹腔內化療以期減少腹腔內復發。癌腫發展到一定階段，病變累及漿膜，就可能出現漿膜面癌細胞的脫落，成為腹腔內游離癌細胞，引起腹腔種植。藥代動力學顯示腹腔內給藥的藥物濃度明顯高於全身給藥。腹腔內化療應在術中或術後早期開始，此時體內腫瘤負荷最小，腫瘤細胞增殖速度相應加快，對化療敏感；若延緩治療，腫瘤負荷大，化療效果差，另外手術時腹腔內粘連鬆解，而新的粘連尚未形成，藥物易達到腹腔內所有的部位。腹腔內化療主要使用於卵巢癌切除術後有微小的殘留病灶、胃腸道癌術後有殘留，或有高度復發及轉移危險、腹膜間皮瘤等。腹腔化療給藥方法有單點穿刺給藥法、留置導管法等。腹腔內化療的併發症有切口感染，腹膜炎、切口出血、化療藥外漏等。

（四）動脈灌注化療

動脈灌注化療與全身靜脈化療相比有以下特點：①局部腫瘤組織藥物濃度明顯提高，全身體循環藥物濃度明顯降低。②全身副作用明顯降低，

而局部臟器藥物反應相對較重。③局部灌注所用化療藥的劑量可以大大提高。④療效明顯提高。動脈灌注化療使用方法主要是將導管插入動脈內並經該導管灌注化療藥物。目前動脈灌注化療主要用於肝癌的治療，動脈插管的方法有開腹插管（經胃、十二指腸動脈或經胃網膜右動脈插管）及經股動脈插管。近年來皮下灌注泵的應用大大的簡化了動脈灌注的操作。動脈灌注化療的併發症主要有導管感染、導管堵塞、導管脫落以及化療本身的併發症如肝功能損害、骨髓抑制等。

第三節　腫瘤化療的新靶點

隨著細胞生物學及分子生物學的進展，腫瘤化療的新靶點不斷出現。dna拓撲異構酶、癌基因及其產物、微管蛋白及鈣調蛋白、蛋白激酶c等都是可資利用的新靶點。

一、dna拓撲異構酶

以dna拓撲異構酶為靶點的抗癌藥近年來有大量報導：喜樹鹼、阿黴素、柔紅黴素、鬼臼乙叉甙等都是作用於dna拓撲異構酶而發揮抗癌作用的藥物。

（一）dna拓撲異構酶的生理功能及生化特性

dna拓撲異構酶能催化超螺旋dna的解旋反應，是直接參與或影響dna複製、轉錄以及細胞分裂時同源染色體分離的重要酶類。

dna的拓撲異構現象，是指dna分子在雙螺旋的基礎上更高層次的結構緊張狀態與鬆弛狀態，即超螺旋狀態與解旋狀態之間的相互轉換過程，其中不發生鹼基組成或順序的任何改變。dna拓撲異構酶是催化這類轉化反應的酶，超螺旋的解旋是複製與轉錄前的必要準備，除緩解張力以利於複製與轉錄過程的正常進行外，更重要的是暴露dna分子中的結合位點，使參與複製或轉錄的各種調控蛋白髮揮作用，當複製或轉錄完成後，親代與子代dna的分離則又要求由解旋狀態恢復或轉變到超螺旋狀態。

真核和原核細胞來源的dna拓撲酶普遍分為兩種類型，即拓撲異構酶。topo。┑耐仄艘旃姑涪（topo ），topo〉拇呋機制是先切開雙鏈dna中的一條鏈，使鏈的末端沿螺旋軸按松螺旋的方向轉動，而後將切口接合，反應過程中無需能量及二價

金屬離子的參與；topo ⒃蚴峭時切斷兩條鏈，讓雙鏈dna從切斷處穿過後，再把斷離的末端連接起來，並需atp提供能量，mg2+也是絕對必需的。人topo〉姆腫恿吭嘉1.0×103，是由一拷貝基因（位於第20號染色體）編碼的單亞基蛋白：topo ⒂閃礁魷嗤亞基組成的二聚體，分子量近1.7×105，基因亦屬於單拷貝，位於第17號染色體。

（二）作用於dna拓撲異構酶抗癌藥的作用機制

dna拓O異構酶抑制劑的抗癌機制並不是由於抑制該酶的催化活化，而是通過阻斷酶與dna反應的最後一步，即單鏈或雙鏈dna在切口部位的重新接合而實現的。正常情況下，topo 』topo ⒃誶鋅單鏈或雙鏈dna後，酶蛋白與末端dna以非共價鍵結合形成一種暫時性的易解離複合物，在此過程中完成切口的接合。抑制劑作用在於使這種易解離複合物趨於穩定和催化，具體地說，或是使topo 〉723位酪氨酸與單鏈dna3′端的磷酸基，或是使topo ⒌804位酪氨酸與雙鏈dna5′末端的磷酸基形成共價鍵。

（三）作用於dna拓撲異構酶的抗癌藥

作用於dna拓撲異構酶的抗癌藥

類型

代　表　藥　品

topo∫種萍9-氨基-喜樹鹼10，11-亞甲二氧基-喜樹鹼

topo ⒁種萍

a.嵌入型：

蒽環類阿黴素　柔毛黴素

苯丙異喹啉氨萘非特　胺硝萘酞胺

蒽二酮米托蒽醌　蒽雙咪腙

放線菌素放線菌素c　放線菌素d

橢圓玫瑰樹鹼2-甲基-9-羥基-乙醇羥吡咔唑

b.非嵌入型

表鬼臼脂素鬼臼乙叉甙（vp16）

類異黃酮genestein

二、蛋白激酶c

蛋白激酶（protein kinase c，簡稱pkc）是一種ca2+磷脂依賴，需二乙酰甘油活化的激酶。現已證實它在多種生物活性物質調節細胞生長和增殖反應的信號傳導過程中起重要作用，且因其為佛波酯類促癌物的主要作用受體或靶點而愈來愈引起人們的重視。

（一）pkc的基本組成及活化

pkc由單一多肽鏈組成，包含可被ca2+依賴的巰基蛋白酶分開的二個不同功能的部位，與磷脂、二乙酰甘油（dag）和佛波酯結合的疏水性調節部位和含有atp結合點以及底物蛋白結合區域的親水性催化部位或活動中心，調節部位的功能通常在於通過「關閉」催化中心來「滅活」pkc，某些因子如磷脂，ca2+，佛波酯等，與調節部位結合則可誘發一種構象變化，「開啟」催化部位而活化pkc。

pkc一般以無活性形式存在。但在ca2+和膜磷脂存在時，dag可活化pkc。在正常生理條件下，dag幾乎不存在於生物膜上，但可短暫地產生於細胞對外部信號反應時的肌醇磷脂代謝。少量的dag可明顯地增加pkc和ca2+的親和力，在ca2+水平無任何變化的情況下完全活化pkc。在pkc活化的過程中，磷脂酰絲氨酸是不可缺少的因子，其它磷脂可與磷脂酰絲氨酸呈協作關係，因此，各種磷脂在膜脂質雙層中的對稱分佈可能在活化pkc時起重要作用。

（二）pkc在抗癌藥研究中的應用

目前認為，受體介導的肌醇磷脂水解是傳遞各種信號（如來自於某些激素，神經遞質和一些生長因子等的信號）進入細胞內部的共同機制，而肌醇磷脂水解後的最初產物dag又為pkc活化所必需，所以pkc與信號傳導有關，現已證明它是在細胞信息傳導過程中起重要作用的調節酶，又是佛波酯類促癌物質的高親和力體，因此，研究pkc抑制劑有助於抗癌藥的合理設計。

根據作用部位不同，pkc抑制劑可分為三類：作用於調節區類、作用於催化區類、對調節區和催化區均有作用類。

⒈作用於pkc調節區的抑制劑

⑴calphostin c(ucn-1028c)：calphostin c是從cladosporium chadosporioides分離出來的具多醌結構的化合物，其中calphostin c是pkc特異抑制劑。其作用部位是pkc調節區的佛波酯結合位點，其抑制作用不受磷脂酰絲氨酸和ca2+濃度的影響。calpho

stin c對鼠淋巴細胞性白血病p388有抗腫瘤活性。

⑵鞘氨醇及衍生物：鞘氨醇（sphingosine）是鞘磷脂酶水解細胞膜鞘磷脂的產物，可作用於pkc調節區的二酰基甘油結合位點，競爭性地抑制二酰基甘油或佛波酯對pkc的激活作用。對α、β和γ亞型pkc的抑制作用相同。在細胞中也抑制pkc介導的細胞反應，但它的特異性較低。n，n-二甲基鞘氨醇和n，n-三甲基鞘氨醇是鞘氨醇的衍生物，與母體相比，它們具有更強的抑制pkc活力的作用。兩者對人腫瘤細胞株mkn74，lu65等有明顯抑制作用，也可強烈抑制裸鼠腫瘤的生長。

⑶et-18-och3：該化合物有很強的抗癌活性，在研究它的抗癌機制時，發現它可與磷脂酰絲氨酸競性地結合pkc調節區而抑制pkc活力。但在某種情況下，它又是pkc激活劑。

⒉作用於pkc催化區的抑制劑

⑴staurosporine及其衍生物：staurosporine是一種鏈黴菌屬分離出來的生物鹼，是最強的pkc抑制劑之一，可抑制移植於裸鼠的人膀胱癌細胞生長。

ucn-01為7-羥基staurosporine，其抑制pkc的特異性較staurosporine高10倍。ucn-01在鼠和人腫瘤模型中有較強的抗癌作用。

⑵白屈菜紅鹼：白屈菜紅鹼（chelerythrine）是一種苯菲啶生物鹼，其對pck的抑制作用呈劑量依賴性。它的抑制作用是通過與pkc催化區的直接結合。在體外，它可抑制腫瘤細胞生長，如對l-1210細胞株有強烈的細胞毒性作用。

⒊作用pkc催化區和調節區的抑制劑

⑴阿黴素：阿黴素是臨床上廣泛使用的抗癌藥物，它可抑制催化片段活力，又可通過與pkc調節區佛波酯結合位點作用而抑制酶活力。

⑵地喹氯銨：地喹氯銨（dequal

inium）是一類脂溶性化合物，對pkc和pkc催化片段抑制程度相同，又可抑制佛波酯與pkc的結合。地喹氯銨具有抗癌作用，其對腫瘤細胞的毒性遠高於對正常上皮細胞的毒性，在動物模型中可抑制致癌物7，12-二甲苯蒽誘發的乳癌生長，且引起腫瘤退化。

三、微管

微管是細胞骨架系統的一部分，在核分裂期間形成紡錘絲，牽引染色體向兩極移動，其在細胞內的活動受到微管蛋白基因、鈣調素、微管相關蛋白、著絲點等調控。

（一）微管的主要生理功能

⒈微管構成了細胞的網架，維持細胞形態，固定與支持細胞的位置。

⒉參與細胞的收縮和偽足運動，是纖毛與鞭毛等細胞運動器官的基本結構成份。

⒊參加細胞器的位移活動，尤其是染色體的分裂和移位需要壓在牽引絲的幫助下進行。

⒋參與細胞內物質運輸，微管在細胞內可能起著輸送大分子顆粒的作用，已證明病毒與色素顆粒可沿著微管移動。

⒌微管與其他細胞器的關係密切，微管在核周圍特別密集，並由此向細胞質的外圍伸展，同時與核膜有接受聯繫。核孔的生理功能與微管有關，微管在線粒體的周圍常可見，並與線粒體的長軸平行排列，有「橋」與線粒體膜相連。

（二）作用於微管的抗癌藥的作用機制及分類

大多數抗微管類抗癌藥是從植物提取的天然產物及其衍生物，如臨床上比較常用的秋水仙鹼、長春新鹼等藥物均是通過作用於微管而發揮其抗癌作用。根據藥物與微管結合的位點不同，可將現有的抗微管藥物分為四類：

⒈秋水仙鹼、秋水仙酰胺、鬼臼毒素等在微管蛋白上有一個結合位點，其作用機制是抑制微管聚合。

⒉長春新鹼、美登素等在微管蛋白上有兩個結合位點，這些藥物的作用機制也是抑制微管聚合。

⒊紫杉醇是目前唯一能促進微管聚合，抑制微管解聚的抗微管藥物。

⒋二苯基噠嗪類化合物，它能抑制微管聚合，但結合位點與上述三類抗微管藥物不同。

第四節　腫瘤耐藥性

一、概述

影響化療效果的一個重要問題是發生了對細胞毒藥物的耐藥性。耐藥性的產生機制，尤其是多藥耐藥性問題是目前研究的一個重點。

有些腫瘤細胞一開始對抗腫瘤藥物就具有抗藥性，稱天然耐藥性；有些腫瘤細胞是在化療過程中產生耐藥性的，稱獲得性耐藥。一般來說，對一種抗腫瘤藥物產生抗藥性後，對非同類型藥物仍敏感；然而還有一些癌細胞對一種抗腫瘤藥物產生耐藥性，同時對其他非同類藥物也產生抗藥性，即多藥耐藥性（multiple drug resistance，mdr）。耐藥產生的機制很多，研究較多的是p-糖蛋白參與的耐藥。

二、耐藥產生的機制

（一）dna修復能力的增強與耐藥的關係

dna是傳統的化療藥品烷化劑和鉑類化合物的作用靶點，這些藥物的細胞毒性與dna損傷有關。dna損傷的一個修復機制是切除修復，切除修復需核酸內切酶、dna聚合酶、dna連接酶等的參與。當dna損傷修復時，這些酶的合成增加。用同樣劑量的順鉑處理耐藥細胞株2780cp的敏感細胞株a2780，耐藥細胞中dna修復合成的增加是敏感細胞的3倍，順鉑處理後4小時，兩種細胞修復合成都達到最高水平，而耐藥細胞持續升高直到48小時。另外，把人的切除修複基因ercc-1導入切除修復缺陷的cho細胞，可以使這種細胞恢復切除修復的能力，並可增加其對順鉑的耐藥程度。

dna修復能力增強可能是產生耐藥的原因。他們觀察到許多對順鉑（cddp）耐藥的細胞移除順鉑所致的鏈內交叉聯結的速度比對順鉑敏感的細胞快；對cddp敏感的睾丸腫瘤細胞在移除鉑配合物方面似乎不如耐藥的膀胱腫瘤細胞「精通」，這都提示dna修復能力增強可能是耐藥產生的原因之一。

耐雙功能烷化劑的腫瘤細胞株與敏感細胞株相比，其dna交聯水平下降，dna修復功能增強。batist等報告了一類人類乳腺癌細胞株，對馬法蘭耐藥，並對hn2及順鉑有交叉耐藥。用馬法蘭處理細胞後勤部4小時，耐藥株dna交聯與敏感株無明顯差異，但在24小時後，耐藥株dna交聯僅為敏感株的1/5，說明dna修復功能顯著增強。dna修復在耐藥中所起的作用（表17-2）。

亞硝脲類烷化劑產生dna交聯的第一步是g-o6部位烷化，而o6-烷基-鳥嘌呤（o6-ag）轉移酶可移去g-o6烷基，從而使交聯減少及dna修復增強。業已發現對亞硝脲類耐藥的腫瘤細胞株中o6-ag轉移酶明顯增加，S基鳥嘌呤可明顯抑制o6-ag轉移酶活性，提高腫瘤細胞對bcnu的敏感性。

表17-2　dna修復在耐藥中所起的作用

人類

腫瘤來源部位

細胞系

藥物

耐藥倍數

dna修複方面的改變

a.膀胱和睾丸rt112、833k、susa cddp 5倍鏈內交聯修復增加

b.結腸hct8 cddp 4倍dnaα、β聚合酶增加

c.宮頸hela bleomycin 20倍單鏈斷裂修復增加

d.頭頸a253 bleomycin 4~21倍同上

e.乳房mcf-7 melphalan 3倍移除鏈內交叉聯結增加

（二）p-糖蛋白與多藥耐藥

目前研究最多的是多藥耐藥，與多藥耐藥有關的分子是p-糖蛋白。1976年，juliano等首先在耐藥有中國倉鼠卵巢（cho）細胞中發現一種分子量約為1.7×105的膜糖蛋白，在敏感細胞中卻不存在。以後，研究者陸續在不同來源的多藥耐藥細胞中發現這種糖蛋白，其分子量在1.3×105~1.8×105之間，主要集中在1.5×105~1.8×105之間。p糖蛋白是一種能量依賴性藥物排出泵，也就是說它可以與一些抗腫瘤藥物結合，也有atp結合位點。p-糖蛋白一旦與抗腫瘤藥物結合，通

過atp提供能量，就可將藥物從細胞內泵出細胞外，使藥物在細胞內濃度不斷下降，並使其細胞毒作用減弱直至散失，出現耐藥現象。

p-糖蛋白由mdr基因編碼，耐藥細胞中mdr基因擴增，p糖蛋白表達增多，表達程度與耐藥程度成正比。自發性恢復藥物敏感性的細胞不再表達這種糖蛋白。

（三）谷胱甘肽s-轉移酶（gsts）與腫瘤耐藥性

谷胱甘肽s-轉移酶（gsts）是一種廣泛分佈的二聚酶，它可以單獨或與谷胱甘肽一起參與許多環境毒素的代謝、解毒。

大量研究證明gsts可代謝抗癌藥物。如l-苯丙氨酸氮芥可被哺乳類細胞液和微粒體中的gsts轉變為單和雙谷胱甘肽合成物；mmitozantrone在微粒體中的gsts作用下可被gsh結合。這些抗癌藥物經gsts代謝後對癌細胞的殺傷作用減弱，也就是說癌細胞對化療藥物的耐受力增加。

另外，很多研究提示，gsts與腫瘤耐藥性有密切關係。例如，對阿黴素產生耐藥性的mcf-7人乳腺癌細胞株的gsts活性要比藥物敏感細胞株高45倍，在人類腫瘤組織中也可見到gsts活性增高的現象。測定早期癌症手術標本腫瘤組織中的gsts活性，發現其明顯高於通過活檢得到的非惡性組織中的gsts的活性。

以上的研究結果說明gsts與腫瘤耐藥性之間的密切關係。gsts和其它藥物代謝酶一樣，可被多種物質誘導。當長期使用抗癌化療藥物時，癌細胞中的gsts水平就會提高，這種誘導作用有利於癌細胞「解毒」化療藥物，最終導致耐藥性的產生，這也是癌細胞適應環境的一種表現。

（四）可能與腫瘤耐藥有關的其它因素

⒈拓撲異構酶⑼仄艘旃姑甘dna複製時必需的酶，它在染色體解旋時催化dna斷裂和重新連接，拓撲異構酶是許多dna插入和非插入藥物作用的靶點，拓撲異構酶⒃謔量和功能上的改變可能是產生細胞耐藥的機制。已經發現在幾種缺乏p-糖蛋白表達的耐藥細胞中，拓撲異構酶⒒鈈越檔汀Ａ磽猓在p-糖蛋白大量表達、對

阿黴素耐藥的l1210細胞中，拓撲異構酶⒔櫚嫉dna斷裂減少。

⒉蛋白激酶c(pkc)多藥耐藥細胞內pkc含量及活性均高於相應的敏感細胞。在體外，敏感細胞經pkc激活劑誘導或轉染編碼pkc的cdna後可變為相應的mdr細胞，提示pkc在mdr的發生、發展中起重要作用。其作用機制可能與pkc調節mdrl基因表達和p170磷酸化有關。

三、多藥耐藥的逆轉

腫瘤細胞的耐藥性是腫瘤化療失敗的原因之一。為改善化療效果，現在許多研究集中在逆轉耐藥的藥物上，希望對涉及耐藥的不同生化機制有更好的理解，並尋找可能應用於臨床的藥物。

（一）與p-糖蛋白有關的逆轉耐藥的機制

p-糖蛋白在耐藥細胞中大量表達，它可以成為抗腫瘤藥物特異的細胞膜受體，在耐藥機制中起重要作用。

鈣拮抗劑（或鈣調蛋白拮抗劑）如維拉帕米、異博定、尼卡地平可使耐藥細胞部分恢復對化療藥物的敏感性，其中以維拉帕米的作用最明顯。維拉帕米對耐藥細胞的作用不是通過調節鈣濃度，而是與抗癌藥物競爭p-糖蛋白的結合位點。但是鈣拮抗劑在逆轉耐藥的劑量下還具有一些副作用，使這類藥物臨床應用受到限制。

（二）親脂性化合物與逆轉耐藥的關係

在親脂性細胞毒藥物存在下，腫瘤細胞很易產生耐藥性，且大多數有膜p-糖蛋白過度表達。p-糖蛋白能夠將藥物從細胞內泵出細胞外，因而細胞內藥物聚集減少。根據以上事實，hofsli等推測出其它非細胞毒親脂藥物可能也被p-糖蛋白系統識別結合併泵出細胞膜。它們設想用高濃度非細胞毒親脂藥物與p-糖蛋白作用，使其結合位點達到飽和，從而實現逆轉耐藥的目的，並選了26個毒性比化療藥物低的親脂性藥物進行研究，結果表明其中有19個（73%）可以明顯增加放線菌素d在耐藥細胞中的聚集，其中阿米替林、普萘洛爾的作用超過了維拉帕米。另外，常用的親脂性抗生素如紅黴素，可明顯逆轉對阿黴素和放線菌素d具有抗性的耐藥細胞。

（三）通過其它機制逆轉耐藥

gst（谷胱甘肽s-轉移酶）活性改變是腫瘤細胞對烷化劑產生耐藥的一種機制，gst抑制劑使gst解毒功能降低，從而使細胞毒作用增加。

buthioine sulfoximine(bsd)能同gsh合成關鍵酶-r谷氨酰胺半胱氨酸合成酶結合，從而阻斷gsh的合成。在體外實驗中，bso在降低細胞內gsh水平的同時成功地逆轉了對烷化劑的耐藥。

dna修復抑制劑也可以用來逆轉耐藥，如阿非迪黴素（aphidicolin）是dna多聚酶α和γ亞基的抑制劑，當它與順鉑一起作用於耐藥細胞2780cp和敏感細胞a 2780時，對兩種細胞修復合成的抑制最高可達70%，而且耐藥細胞2780cp對順鉑的敏感性增加3.5倍。

原釩酸鈉是atp酶的抑制劑，體內逆轉mdr作用很強，其作用機制不詳。

到目前為止，所發現的逆轉耐藥的化合物中一些更有效的低毒逆轉劑應用於臨床，可分為六類：①鈣拮抗劑；②鈣調素拮抗劑；③蒽環和長春鹼類非毒性類似物；④各種各樣的帶正電的疏水化合物；⑤類固醇類和激素類似物；⑥環孢菌素類。

隨著對耐藥機制及其逆轉研究的進一步深入，逆轉耐藥化合物不斷發現，相信不久將會有一些更有效的低毒逆轉劑應用於臨床。

四、化療的展望

抗腫瘤藥研究經過40多年的歷程已發展到一個新的階段，其研究領域遠遠超出傳統的以核酸及其俜煙靶點的細胞毒藥物。癌細胞分化誘導劑、生物反應調節劑及拮抗基因突變、抗促癌等癌化學預防藥都是新的研究領域。隨著細胞生物學及分子生物學的進步，癌化療的新靶點不斷出現，dna拓撲異構酶、癌基因及其產物、蛋白激酶c，微管蛋白及鈣調蛋白等都是可資利用的新靶點。以生物工程方法研製大分子的新型抗癌藥如白細胞介素2(il-2)、人腫瘤壞死因子（tnf）等有的已經實現，有的即將實現。五、常用的化學治療方案

我國發病轉高，早期病例以手術為主，但術後常有轉移，故加強綜合治療的研究十分需要，還有不少病人就診時已無手術指征，因此化學治療在胃癌的治療中佔有重要位置。

單一用藥：見表3-3-1-5，其中常用的藥物有mmc、5-fu、adm、

ddp、vp-16、ft-207、uft、hcfu、bcnu和me-ccnu等，有效率為20%~30%。lacave等（1985）用ddp（100mg/m2,3周重複）治療31例，pr3例，有效率19%，中位緩解期為4月。beer等（1983）用ddp（75~120mg/m2，3周重複）治療18例，有效率22%，中位緩解期12周。均認為ddp對胃癌有效，並應進一步研究參與一線化療和聯合化療。

表3-3-1-5 胃癌單-藥物的療效

藥物例數

有效例

有效率%

epi 22

8

36

adm 68

17

25

mmc 211

63

30

5-fu 392

84

21

ft-207 19

5

27

uft 188

52

28

hcfu 65

12

18

ddp 36

8

22

hu 31

6

19

bcnu 33

6

18

cb1384 18

3

17

triazinate 26

4

15

mechlorethane 23

3

13

mtx 28

3

11

acnu 37

4

11

me-ccnu 37

3

8
(2)聯合化療：比單一用藥的療效有一定提高，有效率為30%~50%。楊伯琴等採用mf方案（mmc 20mg,iv,1/w×3，以後再給ft-207 600mg/d共20~40g為一療程）治療晚期胃癌35門癌45%（5/11），總有效率為51%，其平均緩解期為7.3月，1年生存率為47%。太田（1987）收集文獻資料，用mfc方案（mmc 0.08mg/kg+5-fu 10mg/kg+ara-c 0.8mg/kg,iv,每週1~2次）治療晚期胃癌431例，有效率為35%（17%~40%）。levi等（1979）用fab方案（5-fu 600mg/m2,iv,dl、8；adm 30mg/m2,iv,dl、28天重複；bcnu 100mg/m2,iv,dl、56天重複，8周為一療程）治療35例，cr2例，pr16例，有效率52%。macdonald等（1980）用fam方案（5-fu 600mg/m2,iv,dl、8、29、36；adm 30mg/m2,iv,dl、29；mmc 10mg/m2,iv,dl,8周重複）治療62例，有效率42%，中位緩解期9月。fam方案為目前治療胃癌的常用方案。近年報告eap方案取得較好療效，值得進一步研究。wilke等（1990）報導eap方案（adm 20mg/m2,iv,dl、7；ddp 40mg/m2,iv,d2、8；vp-16 120mg/m2,iv,d4、5、6，3~4周重複）治療145例，總有效率為57%（其中局部晚期病例的有效率為73%，轉移病例為49%）。

輔助化療：為了控制腫瘤播散，殺傷術後的微小轉移病灶，在手術前、中、後給予化療。醫科院腫瘤醫院在胃癌根治術後，有下述情況之一者給予術後輔助化療1~2年：①低分化癌（不包括0期和ia期）；②局部淋巴結轉移；③腫瘤侵及胃壁的漿膜層或漿膜下。也有主張在腫瘤侵及深肌層時即給予輔助療。關於術後輔助化療的隨機研究結果，目前尚無一致意見。岩永等（1986）收集1984~1986年間51篇胃癌術後輔助化療的文獻資料，分析輔助化療有效的報導38篇（其中日本33篇），佔75%；無效的報導13篇，佔25%。inokuchi等（1984）：報導日本297家醫院對2064例作術後化療，隨診1805例，a組單用mmc，b組用mmc加ft-207（3個月），結果5年生存率，總的a、b兩組無差別，但其中Ｆ誆∪耍a組為39.7%,b組為48.6%（p=0.036），在腫瘤侵及漿膜和淋巴結轉移（+）病例中，a組為27.1%，b組為35.8%（p=0.044），說明這些病例mmc加ft-207長期使用比單用mmc的生存率有提高。中島等（1980）術後用mfc（mmc+5-fu+ara-c）加口服5-fu或ft-207治療二年，結果5年生存率為71.6%，優於對照組（47.7%）。gitsg（美國胃腸腫瘤研究組，1982）觀察142例，術後給5-fu—+me-ccnu，隨診4年生存率為59%，優於對照組（44%）（p0.03）。但ecdg（東部腫瘤協作組，1983年）觀察160例術後用5-fu+me-ccnuxeg （4年生存率44%）與對照組（47%）兩組無差別。swog（西南腫瘤組，1983）觀察160例，術後用5-fu+adm+mmc組對照比較，初步結果兩組的復發率和生存率無明顯差別，但還需更長時間的觀察。

近年來胃癌的化療研究有一定進展，但治療水平仍不高，需進一步研究更有效的新藥和新的化療方案，以及綜合治療。