[醫療保健] 冠心病者使用阿司匹林會抵抗？

抗血小板治療是CHD二級預防的最重要措施之一，阿司匹林是傳統的抗血小板藥物，常規用於CHD的二級預防。阿司匹林的廣泛應用使心血管疾病患者主要事件發生率降低25%。但其抗血小板聚集作用並非對所有患者都有效，部分服用治療劑量甚至大劑量阿司匹林的患者仍然發生了血栓栓塞性事件，此現象被稱為阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)，也稱臨床阿司匹林抵抗。在實驗室檢查中，阿司匹林不能抑制血小板的功能(包括不能抑制血栓素的生物合成及血小板聚集等)被定義為「生化阿司匹林抵抗」。本研究通過檢測CHD患者服用阿司匹林後的血小板聚集率(PAG)，瞭解CHD患者的AN發生情況，並且對其相關因素進行了初步探討。

1資料與方法
1.1一般資料：2005年10月至2007年4月選取本院門診、住院cHD患者156例。cHD診斷標準：有胸悶和/或胸痛症狀，同時冠狀動脈(冠脈)造影：至少有1支冠脈(左主幹、前降支、左迴旋支、右冠脈)直徑狹窄≧50%。進選標準：已口服腸溶阿司匹林(拜阿司匹靈，德國拜耳醫藥保健有限公司生產，O.1/日)≧7天。排除標準：(1)急、慢性感染;(2)急性心肌梗死，急性左心衰，心源性休克;(3)2個月內有腦血管意外史;(4)肝、腎、呼吸功能不全;(5)創傷或手術後1月內;(6)各種血液病及出血性疾病;(7)消化性潰瘍和其他消化道疾病;(8)2周內服用過氯吡格雷、噻氯匹定、非甾體抗炎藥、華法林或使用肝素。

1.2研究方法：進選患者逐日早飯後半小時服用腸溶阿司匹林100rag，連服6天後2—3小時內，用質量分數為3.18%的枸橡酸鈉按l：9比例抗凝的真空管抽取肘靜脈血3ml，棄往前面的lml，將血與抗凝劑混勻，廢棄溶血及乳糜血的樣本。於取血2小時內，採用血小板聚集儀分別測定二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)誘導的血小板聚集率;同時用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝的真空管抽取肘靜脈血5ml，送檢血常規及生化指標。血小板聚集率測定儀器採用美國CHRONO-LOG-560血小板聚集率測定儀;血小板聚集誘導劑為美國Helerma實驗室生產，AA的終濃度為O.5rmnol/L，ADP進口分裝，終濃度為10tanol/L。血小板聚集試驗用光比濁法。以1000r/rain(離心半徑6mm)離心10分鐘，提取富含血小板的血漿(platelet.rich pI，PRP);再以3000r/min(離心半徑6mm)離心20分鐘，提取缺乏血小板的血漿(platelet-poor plas.rlla，PPP);血小板計數為(10一20)x 109/L。以PPP作空缺對照，用PPP調整PRP至(200—300)×lO，用血小板聚集檢測儀光比濁法進行不同誘導劑的血小板聚集試驗。

1.3評價標準：用10tM ADP作誘導劑，其PAGe>70%，同時用O.5mmol/L AA作誘導劑，其PAGe>20%者屬All;僅符合其中一項為阿司匹林半抵抗(ASR);兩項均不符合者為阿司匹林敏感(As)。

1.4統計學處理：用SPSSlI.5 forwindow軟體進行數據處理。計量資料採用均數±標準差表示，兩組間均數比較採用t檢驗，三組間比較用方差分析(One-WayANOVA，LSD檢驗)，率的比較採用Y檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果
2.1 AR、ASR和AS發生率：All發生率為22.44%(35例)，ASR發生率是17.95%(28例)，AS發生率是59.62%(93例)。AR、ASR和As組AA、ADP誘導劑誘發的血小板聚集率結果見表1。

2.2有阿司匹林對抗(AR+ASR)與無對抗(AS)兩組臨床情況比較：All+ASR組中的糖尿病患者所佔比例(28.57%)較AS組(9.68%)多(P
3討論
血小板凝聚、血栓形成在CHD病理生理上有重要作用。在人體內刺激血小板聚集，並誘導血栓形成的是由AA天生的血栓素a2(TXA2)，環氧化酶(COX)是該過程中關鍵限速酶。COX以COX-1與COX-2兩種形式存在，阿司匹林抗血小板聚集的作用機制為分別對COX-1與COX-2活性中心的絲氨酸殘基進行乙酰化修飾而滅活COX-1、COX-2，減少TXA2的天生。從而抑制血小板聚集。

AR患者的心腦血管不良事件發生率明顯升高，但AR的檢測標準在不同報導中有所不同，不同實驗室檢查顯示AR的發生幾率為5.5%-56.8%。這可能與研究者選擇的研究對象、方法不一致有關。PAG檢測判定AR是目前較好的方法，本文采用此法，用誘導劑AA、ADP進行血小板聚集試驗以觀察服用100mg/d阿司匹林的CHD患者中AR的發生情況。

AR機制尚未明確，其原因可能為：(1)血小板被其他途徑激活，不能被阿司匹林阻斷;(2)有些患者可能需要比常規劑量更大的劑量才能得到最佳抗栓效果。COX-l、COX-2分別存在於血小板和有核細胞，小劑量阿司匹林能滅活95%以上COX-1。要有效抑制COX-2需要較大劑量阿司匹林;(3)某些患者儘管應用常規劑量阿司匹林但仍能天生TXA2，使阿司匹林治療無效。

本文AR+ASR組中的糖尿病患者所佔比例較AS組多(PHobikoglu等報導急性冠脈綜合症病人AR發生率高於穩定型冠心病患者。急性心肌梗死、不穩定型心絞痛患者TXA2合成增加。本研究穩定型心絞痛患者所佔比例有少於us組傾向。無明顯性差異(P=0.067)，不穩定型心絞痛患者所佔比例(69.84%)較As組所佔比例(54.84%)多，但無明顯性差異(p=O.137);提示AR與心絞痛是否穩定可能無明顯關係。也可能與例數少有關，應繼續觀察。AR+ASR組患者血漿TC、LDL-C濃度明顯高於AS組(p<0.05)，提示血脂高者輕易出現AR。Friend等對血脂水平影響阿司匹林抗血小板聚集作用的研究表明，血TC、LDL-C水平增高可導致機體對阿司匹林反應不佳，將T℃水平分為4個像限，上1/4象限者阿司匹林治療效果明顯比下1/4象限者差。